[비즈월드] #. 본 발명은 고형 제제 100 중량부에 대해 두타스테라이드 0.1~0.5 중량부, 오일 6~110 중량부와 계면활성제 6~110 중량부를 포함하는 자가 유화 조성물, 자가 유화 조성물이 수용되는 포어가 표면에 형성된 코팅 부형제 5~185 중량부를 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법을 제공한다.

JW중외제약㈜이 2018년 8월 30일 국제 출원(출원번호 제1020207003640호)해 2023년 1월 16일 우리나라 특허청으로부터 등록(등록번호 제102490397호)을 받은 ‘두타스테라이드를 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법’이라는 명칭의 특허에 대한 요약 설명문이다.

JW중외제약은 탈모·전립선비대증 치료제 ‘제이다트정(성분 두타스테리드)’ 제조기술에 대해 한국 특허청으로부터 특허를 취득했다고 9일 밝혔다.

두타스테라이드는 미국특허 제5565467호에 따른 약품 성분으로 양성 전립선 비대증 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 두타스테리드는 남성호르몬인 디하이드로테스토스테론의 생성에 관여하는 '5알파-환원효소' 1,2형 억제제로 전립선비대증에 의한 배뇨장애 개선과 소변을 볼 수 없는 급성요폐증상 등을 감소시키는 효과가 있으며 탈모를 막는 역할을 한다.

미국공개특허 제2009/0069364호에서는 두타스테라이드의 평형 용해도가 이소프로판올에서 3.06g/100g, Capmul MCM NF(Capmul MCM NF)에서 2.75g/100g, 트란스큐톨(Transcutol)에서 2.41g/100g, 프로필렌글리콜에서 1.34g/100g, PEG 400에서 0.39g/100g, 에탄올에서 4.40g/100g이라고 개시되어 있다. 또 국제공개특허 WO2006-099121호에서는 두타스테라이드가 물에 녹지 않는다고 개시되어 있다. 다시 말해 두타스테라이드는 매우 난용성(물에 녹지 않으며 대장에서 박테리아에 의해 대사되지 않는 섬유소)인 약물로 널리 알려져 있다.

두타스테라이드는 현재 연질 캡슐제인 상품명 아보다트(AVODART)로서 시판되고 있으며, 아보다트는 0.5㎎의 두타스테라이드를 349.5㎎의 카프릴·카프르산의 모노-과 디-글리세라이드 오일과 부틸레이티드 히드록시톨루엔(BHT)의 혼합물에 용해시켜 연질캡슐 안에 충전한 제품으로 양성 전립선 비대증 또는 남성형 탈모증 치료제로 많이 사용된다.

반면 연질 캡슐제는 젤라틴 연질캡슐 속에 액상의 약물을 포함하는 형태를 가지므로, 높은 온도에서 연화(녹기)되기 쉽고, 낮은 온도에서 젤라틴이나 오일의 경화에 의해 용출이 지연될 뿐만 아니라, 연질캡슐 내부에 충진되는 약액 조성물을 제조하고 충진하기 위한 별도의 생산시설이 필요하므로 제조 비용이 상당히 높다는 단점이 있다. 또 연질 캡슐제의 특성상 제조·보관·이동 등의 과정에서 캡슐이 파손되는 경우가 있어 이런 단점들을 극복할 수 있는 제제에 대한 필요성이 꾸준히 대두되어 왔다.

이런 이유로 많은 연구자들이 연질 캡슐제인 아보다트와 동등 또는 그 이상의 약물동력학적 파라미터(pharmacokinetic parameter)와 생체이용률을 보이는 고형 제제 특히 정제를 만들고자 노력하고 있으며, 약물의 용해도나 용출률이 약물의 흡수와 생체이용률을 결정하는 매우 중요한 요소임에 착안해 두타스테라이드를 포함하는 고형 입자의 용해도를 향상하기 위한 다양한 가용화 방법을 시도하고 있다. 

특히 두타스테라이드를 오일에 용해시키고 계면활성제 등을 첨가해 제조된 자가유화 조성물을 소정의 부형제(흡착제)에 흡착시켜 고형입자화하는 연구가 다수 수행됐고 있다. 

그러나 이런 방법으로 제조된 고형 입자를 사용해 정제를 만든 경우 임상시험에서 연질 캡슐제인 아보다트보다 낮은 생체이용률을 보이며 약물동력학적 파라미터가 상이하게 되는 문제가 있었다.

이를 극복하기 위해 JW중외제약 연구진은 노력을 거듭한 결과 아보다트 연질 캡슐내의 약액 조성물에 비해 용해도를 현저히 상승시키면서도 두타스테라이드가 균질하게 분포될 수 있는 고형 입자를 개발함으로써, 연질 캡슐제인 아보다트와 동등 또는 그 이상의 용출률과 생체이용률을 나타내는 고형 제제를 개발할 수 있음을 확인함으로써 이 발명을 완성했다고 설명했다.

회사 측은 이번 특허는 국내 최초로 두타스테리드 정제화에 성공한 제품을 보호하는데 목적이 있다. 미국을 비롯한 해외 10여 개국을 대상으로도 특허를 출원한 상태라고 강조했다.

JW중외제약 연구진은 이 특허의 산업상 이용가능성에 대해 특허에 따른 코팅제는 다공성 부형제의 표면에 코팅막을 형성하는 역할을 하며, 코팅막이 다공성 부형제 표면의 포어(pore) 깊이를 제어해 미세 표면이 균질해지고 다공성 부형제 표면의 여러 포어 중 입구가 좁은 포어나 크기가 미세한 포어를 막아줌으로써 입구가 좁은 포어나 크기가 미세한 포어로 들어간 자가유화 조성물이 포어 외부로 방출되지 못하거나 방출 지연되는 경우를 방지하는 효과를 가진다고 설명했다. 

수용성 폴리머는 체액 내에서 빠른 용해로 자가유화 조성물이 빠르게 에멀젼을 생성할 수 있도록 돕는다. 따라서, 두타스테라이드를 포함하는 고형 제제 섭취 후 두타스테라이드 고형 제제가 체내의 수용성 환경에 들어갔을 때 자가유화 조성물이 수용되는 포어가 표면에 형성된 코팅 부형제 표면의 코팅제가 용해되면서 코팅 부형제의 포어에 수용되었던 자가유화 조성물이 용이하게 포어로부터 방출되어 우수한 용출률이 달성되는 효과를 나타내며 고형 제제는 균일하고 신속하게 방출돼 우수한 용출률과 생체이용률을 가져 정제 또는 하드 캡슐제와 같은 제형으로 적용 가능하다고 전했다.

JW중외제약의 제이다트정은 제제연구센터가 보유한 기반기술인 난용성 약물전달시스템 SMEDDS(Self micro emulsifying drug delivery system)이 적용돼 두타스테리드 연질캡슐 제형과 체내 흡수율이 동일하다고 한다. SMEDDS 기술은 잘 녹지 않는 성질을 지닌 약물을 가용화해 체내 흡수를 빠르게 하는 것이 특징이다.

해당 제품은 연질캡슐에서 흔히 발생하는 입안, 식도 등에 달라붙는 불편함을 개선해 환자들의 복용 편의성을 높였다. 또 젤라틴 막으로 감싼 연질캡슐의 피막 파열로 인한 내용물 유출과 같은 문제도 해결했다.

JW중외제약은 지난 2018년 11월 국내 최초로 두타스테리드 정제 제품 ‘제이다트정 0.5㎎’을 출시했으며 현재 국내 제약사 27곳과 CMO(위탁생산) 사업도 전개하고 있다.

JW중외제약 관계자는 “이번 두타스테리드 정제에 대한 특허 등록은 JW의 제제연구 기술에 대한 경쟁력을 인정받은 결과이다”라며 “정제 제형은 연질캡슐과 비교할 때 복합제와 같은 고부가가치 제품 개발에서도 유리한 점이 있어 앞으로 국내뿐 아니라 글로벌 CMO 사업도 적극 추진할 계획이다”라고 말했다.

[비즈월드=김미진 기자 / kmj44@bizwnews.com]