[비즈월드] 장기 이식과 이종 이식을 비롯해 루프스, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, I형 당뇨병 및 이에 의한 합병증, 암, 천식, 아토피성 피부염, 그론병 등등 다방면에서 유용하게 사용되는 면역억제제가 있다.
바로 야누스 키나아제 3(Janus Kinase 3:JAK3)의 억제제로 사용되는 화합물인 ‘토파시티닙’이 그것이다.
토파시티닙은 국제특허 2001/42246호에 최초로 개시 됐으며 국제특허 2001/42246호와 국제특허 2002/96909호에 제조방법이 공지되어 있다.
토파시티닙을 제조하기 위해서는 핵심 중간체인 화합물 IV를 사용해야만 한다. 국제특허 2002/96909호에서 개시된 토파시티닙의 핵심중간체인 화합물 IV인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민의 제조방법에 대해 기술한 내용을 살펴보면, 라세미체인 1-벤질-(4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민(화합물 I)을 디-파라-톨루일-L-타르타레이트 또는 (S)-2-하이드록시-5,5-디메틸-2-옥소-4-페닐-1,3,2-디옥사포스포리란(펜사이포스) 을 사용해 광학활성을 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
그러나 이 외에 다른 제조방법에 대해서는 개시되어 있지 않고 유사한 방법 또한 공지되어 있지 않은 상태이다.
이 화합물은 ▲펜사이포스 ▲타르타산 유도체 ▲디-파라-톨루일-L-타르타레이트 등을 사용해 제조된다.
하지만 펜사이포스를 사용하는 경우는 인 화합물의 잔류 가능성이 존재하며, 광학이성질체의 분리능이 비교적 우수하지만 상대적으로 타르타산 유도체보다 가격이 고가인 물질을 사용한다는 점에서 비경제적이라는 단점이 있다.
또 디-파라-톨루일-L-타르타레이트의 경우는 값싼 분할제를 사용하는 장점이 있지만, 특정한 광학활성을 갖는 광학이성질체를 분리해 내는 분리능이 좋지 않아 추가적인 정제과정을 여러번 거쳐야 하는 단점이 있다.
이에 고품질의 토파시티닙을 제조하기 위해서는 고순도의 광학활성을 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘ꠓ3-일)메틸아민을 경제적으로 제조할 수 있는 고도의 분리기술 개발이 필요한 상황이다.
이런 가운데 ㈜다산제약에서 2019년 1월 15일 출원(출원번호 제1020190005194호)한 ‘3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법’이라는 특허기술이 2020년 7월 1일 등록(등록번호 제102131107호)을 받은 것으로 확인됐다.
비즈월드가 특허청 키프리스를 검색한 결과 다산제약 연구진은 고순도의 광학활성을 갖는 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민의 제조방법을 개발하기 위해 다양한 방법을 수행했다고 한다.
특히 라세미체에서 특정한 광학활성을 갖는 염을 형성시키고, 탈염과정을 거치는 제조공정을 통해 고순도의 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 제조할 수 있는 방법을 개발하기 위해 다양한 광학 분리능을 가진 화합물들을 사용해 실험을 했다.
그 결과 L-타르타르산의 유도체들 중 특정한 입체이성질체와 선택적인 염을 형성한다는 것을 확인했다.
그러나 L-타르타르산유도체의 종류에 따라서 특정한 입체이성질체와 염을 형성하는 정도의 차이가 있고, 이로 인해 화학물의 광학순도에 큰 차이가 있는 것도 밝혀냈다.
결국 연구진은 토파시티닙 합성에 핵심 중간체인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 합성하기 위해 라세미체인 (1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민과 광학이성질체의 분할제인 디-파라-아니소일-L-타르타르산을 사용한 결과 해당 특허를 완성했다고 한다.
이 특허 기술의 완성으로 광학순도를 높이기 위한 다수의 정제공정을 거치지 않고 고순도의 광학순도를 갖는 (3R,4R)-(1-벤질 4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민 및 이의 제조방법을 제공해 상업적으로도 구하기 쉽고 펜사이스포스보다 가격이 저렴한 상업적인 대량생산에 적합한 고순도, 고수율의 경제적인 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 합성할 수 있다.
또 (3R,4R)-(1-벤질-4-메틸피페리딘-3-일)메틸아민을 이용해 토파시티닙을 고순도, 고수율로 합성까지 할 수 있게 됐다.
[비즈월드=정영일 기자 / zprki@bizwnews.com]
관련기사
- [단독] ‘줄기세포 유래 엑소좀', 피부장벽 강화·기능 개선용 조성물로 재탄생
- [단독] “누구나 겪을 수 있는 정신질환”…병원 가지 않고 가상/증강현실 기반 비대면 장비로 조기 진단한다
- [단독] "새해 초부터 국민 건강 위협하는 미세먼지"…주목받는 현대건설의 바이러스와 유해물질 제거 ‘광플라즈마 살균·청정 환기시스템’ 특허
- [단독] 고려제약 '컴파운드 K 및 데커시놀 유효성분 활용' 특허로 치매 예방·치료 조성물 개발 앞당겨
- 한국저작권위원회, 진주시립도서관에서 지역연계 저작권 교육 전개
- [단독] “기특한 한국 고유종 ‘미선나무’, 치매를 예방·치료한다”…한국프라임제약, 미선나무 추출물을 활용한 특허 취득
- [단독] “꽃사과에 이런 효능이?”…안동대-삼영에프앤비, 산학 협업으로 꽃사과 추출물 활용한 혈전증 예방·치료 조성물 특허 취득
- [단독] “잘 알려지지 않은 삼(蔘), ‘단삼’의 놀라운 효능”…경희대, 단삼 추출물로 폐경기 여성 우울증 예방·치료하는 조성물 특허 취득
- [단독] “코로나 영향에 늘어난 혼술족·홈술족을 위해 전문 바텐더를 집안에”…코웨이, ‘칵테일 제조 기능을 구비한 주서기’ 특허 취득